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ASCO 2011:肺癌转化性研究篇(三)
来源于:中国医学论坛报  发表时间:2011-11-16

多分子变异分析的优点和可能的“陷阱”
 
  多分子变异分析的优点主要体现在以下三方面。
  1.多基因检测或全基因组序列分析可以发现新的药物治疗靶点。对于那些没有明确有效治疗方案的癌症或经治后无明显对策的肿瘤进行检测,可以发现新的干预靶点进行治疗。例如,对于肉瘤等以前没有理想治疗策略的肿瘤,通过基因组测序技术可以发现其常见PIK3CA突变,PIK3CA抑制剂可能有效。对于肺鳞癌,也有研究结果显示,FGFR、DDR2等受体通路常见变异活化,提示未来肺鳞癌的个体化靶向治疗首先基于这些信号传导通路。另有研究显示尼古丁受体(nAChR)等在吸烟肺癌患者中的作用不仅与吸烟行为有关,而且对持续活化的NR途径进行干预可能对吸烟肺癌患者的治疗具有一定的价值。
  2.多数经过一线或多线治疗的晚期肿瘤患者,在接受了所有现有临床药物治疗之后,经过分子变异谱分析后仍然能够找到其相应的分子变异靶点,从而找到有效治疗策略。
  3.多分子变异检测技术的进步快速,其检测成本也将进一步下降,仍在革新发展的技术最终将使得临床上对患者肿瘤组织进行全基因组或少数基因的靶向深度测序成为可能,最终为全面制定以分子分型为基础的个体化治疗策略提供技术支持。
  虽然预后或疗效预测相关分子标志物或靶点在各类肿瘤中的鉴定和检测技术的建立将是未来的研究重点,但针对肿瘤的高通量分子变异分析也有诸多陷阱,从大量的数据分析中找出真正具有驱动作用的分子靶点具有较大的难度。例如,全基因组关联分析(GWAS)或全基因组测序分析技术并不能完全区分相关基因在肿瘤发生或进展过程中是关键的驱动分子或仅是伴随的变异分子。因而,我们需要对这些基因组变异进行功能解剖分析,可以通过基因表达调控实验技术、协同致死性实验分析、信号通路网络的计算机分析等技术进一步明确这些分子是否是真正参与癌症发生、发展的驱动分子,从而确定其作为治疗靶点的价值,并进行临床试验分析。所有关于协同致死实验的技术平台、生物信息分析技术均需要同步建立起来,方能有效鉴别真正驱动特定肿瘤的变异靶点,而针对该肿瘤弱点的治疗方能奏效。
  其他肺癌转化性研究进展:肿瘤干细胞……
  在本届ASCO年会上,多位学者均提及了癌症干细胞(CSC)的相关理论或实验研究,提出CSC如何在肿瘤演进或耐药过程中发挥作用及如何寻找杀灭CSC的靶向药物等均是肺癌等实体瘤研究的重要方向。
  上皮间质转化(EMT)是参与胚胎发育的生物学过程,在肿瘤对化疗或酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗产生耐药的过程中,EMT也有重要作用。EMT与肿瘤细胞去分化而获得干细胞样特征可能相关,而与肿瘤细胞侵袭、转移等生物学过程密切相关。因而,针对EMT的分子机制研究及在不同药物作用下的EMT变化检测均有助于理解肿瘤的发生机制并寻找新的治疗对策。
  会上,2009年诺贝尔生理学或医学奖得主布莱克本(Blackburn)和米勒(Miller)分别介绍了肿瘤细胞端粒及断裂酶抑制剂在基础、临床研究中的探索现状。目前端粒酶除了与肿瘤细胞端粒长度的维持有关外,还可能通过Wnt等信号通路参与肿瘤的其他信号传导途径。充分研究肿瘤细胞中端粒酶参与的信号途径和作用机制,有助于进一步研究端粒干预治疗策略,而对端粒酶信号途径的深入探讨则是指导临床试验取得成功的关键。
  ASCO重视基础及转化性研究:著名学者获颁“肿瘤学科学奖”
  为了表明对肿瘤基础研究的重视,ASCO自2005年开始设立“肿瘤学科学奖(Science of Oncology Award)”,今年该奖被授予了著名的罗伯特·温伯格(Robert Weinberg)教授。
  来自美国麻省理工大学白头研究所的Weinberg对肿瘤研究作出了杰出贡献。自1980年发现了首个人癌基因Ras后,1986年他又率领其团队分离鉴定了首个人抑癌基因(视网膜母细胞瘤基因)。这些发现阐述了癌细胞生长依赖的分子遗传学基础,为癌症病因提供了崭新理解方式,并为后来临床治疗和药物研发提供了革命性启示。Weinberg已成为当今肿瘤遗传病因的权威人士,他与哈纳汉(Hanahan)合著的综述文章《癌症的功能特征》(Hallmarks of Cancer)及其更新版已成为全世界肿瘤研究者的必读文章,并持续影响着当今肿瘤相关基础和药物研究。
  在今年ASCO年会上,Weinberg围绕肿瘤转移相关的EMT过程、肿瘤干细胞及潜在的治疗对策进行了精彩演讲。他发现,肿瘤细胞在转移、侵袭的过程中往往伴有明显的EMT分子特征,Vimentin、Snail等间质成分标志物的表达又与肿瘤干细胞标志物CD44的出现具有一定相关性,提示肿瘤干细胞与EMT表型细胞有一定的相似性。他的研究组通过通量筛选已发现了可有效杀伤肿瘤干细胞的药物,目前尚处在研究中。我们对此拭目以待,期望出现理想的结果。

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