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肿瘤化疗止吐药物的选择
来源于:本站  发表时间:2012-8-12

肿瘤化疗止吐药物的选择
 
化疗是目前治疗恶性肿瘤的手段之一,然而有75%以上的化疗病人都会出现不同程度的恶心、呕吐(CINV)。这一不良反应不仅会影响患者的生活质量、降低患者的依从性,严重呕吐者还可致水电解质失衡、营养缺乏,从而使肿瘤控制不理想。因此通过使用药物来预防或减少CINV的发生成为肿瘤患者支持治疗的重要内容。
1.CINV的发生机制
目前认为CINV主要通过以下途径引起:①化疗药物刺激胃肠道,嗜铬细胞释放神经递质,神经递质与相应受体结合,由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐;②化疗药物及其代谢产物直接刺激化学感受区(CTZ),进而传递至呕吐中枢引发呕吐;③感觉、精神因素直接刺激大脑皮质通路导致呕吐,此类多见于预期性CINV。
导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、5-HT、P物质等。其中多巴胺、5-HT和P物质是与CINV最为相关的3种神经递质,分别与相应的多巴胺受体2、5-HT3受体和NK-1受体结合,刺激CTZ和呕吐中枢,诱发呕吐反应。
2.CINV的类型
CINV分为急性、迟发性、预期性、突发性和难治性五类。急性CINV是指在使用化疗药物后24h内发生的呕吐,通常5~6h达峰。此类CINV与化疗药物致肠嗜铬细胞释放5-HT有关,因此5-HT3受体拮抗剂联合糖皮质激素是常用治疗方案5 E7 Q) s! o7 L;迟发性CINV一般发生于化疗后24~48h,有时可持续1周。约40%~50%的化疗患者会出现;预期性CINV是指既往化疗时出现过难以控制的CINV患者在下1个周期化疗开始前即发生的恶心、呕吐,恶心较呕吐更常见;突发性CINV是指尽管已对患者进行了预防性处理,但其仍然发生了严重的恶心、呕吐,须行挽救性止吐治疗;难治性CINV是指患者在既往预防性和挽救性止吐治疗失败之后再次出现的呕吐。
3.化疗药物按致吐风险分级  
3.1 静脉化疗
3.1.1 高致吐风险药物(90%以上)
AC方案(ADM或EPI+CTX)
达卡巴嗪;氮芥;链脲霉素;卡莫司汀>250mg/m2;顺铂>50mg/m2
环磷酰胺>1500mg/m2;ADM>60mg/m2;EPI>90mg/m2;IFO>10g/m2
3.1.2 中致吐风险药物(30%-90%)
苯达莫司汀;白消安;美法仑;替莫唑胺;阿扎胞苷;柔红霉素;伊达比星;卡铂;奥沙利铂;伊立替康;亚砷酸
卡莫司汀<250mg/m2 ;环磷酰胺<1500mg/m2;IFO<10g/m2;阿糖胞苷>200mg/m2;甲氨蝶呤>250mg/m2;顺铂<50mg/m2;ADM<60mg/m2;EPI<90mg/m2 ;阿米福汀>300mg/m2
3.1.3 低致吐风险药物(10%-30%)
塞替派;喷司他丁;5-FU ;氟脲苷;吉西他滨;培美曲塞;阿霉素(脂质体);丝裂霉素;米托蒽醌;紫杉醇;白蛋白紫杉醇;多西他赛;依托泊苷;托泊替康
阿米福汀<300mg/m2;50mg/m2<甲氨蝶呤<250mg/m2;阿糖胞苷 100-200mg/m2
3.1.4 微致吐风险(<10%)
氟达拉滨;克拉屈滨;阿糖胞苷<100mg/m2;长春碱;长春新碱;长春瑞滨;右雷佐生;门冬酰胺酶;博来霉素;阿伦单抗;贝伐单抗;帕尼单抗;利妥昔单抗;西妥昔单抗 ;曲妥珠单抗;硼替佐米
3.2 口服化疗药物
3.2.1 中高致吐风险
六甲蜜胺;白消安(>4mg/d); 环磷酰胺(>100mg/m2/d); 丙卡巴肼;依托泊苷;替莫唑胺(>75mg/m2/d)
3.2.2 微-低致吐风险
苯丁酸氮芥;白消安(<4mg/d); 环磷酰胺(<100mg/m2/d);替莫唑胺(<75mg/m2/d)
美法仑;羟基脲;巯嘌呤;甲氨蝶呤;卡培他滨;氟达拉滨;拓扑替康;吉非替尼;厄洛替尼;伊马替尼;达沙替尼;尼洛替尼;拉帕替尼;索拉非尼;舒尼替尼;帕唑帕尼;凡德他尼;依维莫司;雷那度胺 ;沙利度胺
4.止吐药物分类
4.1 多巴胺受体拮抗剂
代表药物是甲氧氯普胺,为多巴胺D2受体拮抗剂,对5-HT3受体亦有轻度抑制作用。同时它能加强胃和食管的蠕动、促进胃排空,从而减少胆汁和胃泌素分泌,起到协同止吐的作用。研究表明,与糖皮质激素联用,可增加疗效并减轻毒副作用。但长期反复或大剂量使用,可能继发神经中枢抑制或锥体外系反应,表现为肌震颤、发音困难、共济失调等。
4.2 5-HT3受体拮抗剂
具有代表性的5-HT3受体拮抗剂主要有①昂丹司琼,为首个上市的5-HT3受体拮抗剂体,具有高选择性,故没有锥体外系反应、神经抑制症状等副作用。②格拉司琼,较昂丹司琼药效强5-11倍,作用持久,能以单剂量有效地预防CINV。③此外,还有托烷司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、多拉司琼等第一代5-HT3受体拮抗剂类止吐药。它们可同时阻断外周和中枢的5-HT3受体。④帕洛诺司琼,为第二代5-HT3受体拮抗剂,是第一个获准用于预防迟发性CINV。一次性给药作用持续时间可达6天,显著改善了患者的用药依从性。
4.3 NK-1受体拮抗剂
代表药阿瑞吡坦——仅用于预防,对已发生的呕吐无效。它用于急性CINV与5-HT3受体拮抗剂作用相仿,但在预防迟发性CINV方面要优于5-HT3受体拮抗剂。临床研究表明,阿瑞吡坦、5-HT3受体阻断剂和地塞米松联合应用,使急性呕吐控制率增加20%、使延迟性呕吐控制率增加30%~40%,且阿瑞吡坦没有出现耐药性。
4.4 糖皮质激素
地塞米松目前作为糖皮质激素中治疗CINV的首选药物。大量的研究表明,糖皮质激素能使预防CINV的有效率提高。推荐口服首剂量为12mg,日剂量为8mg。
4.5 其它
抗组胺药物苯海拉明、苯二氮唑类劳拉西泮、精神类药物奥氮平等。它们均为辅助止吐药,不可单用。
5.治疗方案
5.1  急性、迟发性CINV
高致吐(>90%):地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+阿瑞吡坦
中致吐(30~90%):地塞米松+5-HT3受体拮抗剂
                 地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+阿瑞吡坦*
低致吐(10~30%):地塞米松
极低致吐(<10%):不必常规用药
 *仅用于蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者
用法用量:地塞米松口服第1天12mg,第2、3天8mg;阿瑞吡坦口服第1天125mg,第2、3天80mg;昂丹司琼口服24mg或静脉滴注8mg;托烷司琼口服或静脉5mg。
5.2 预期性CINV
心理因素是导致预期性CINV的主要原因,并与既往CINV控制不良有关。因此除了止吐药物的应用,医护人员还应特别注意一下几方面①应经常与患者沟通,取得患者的信赖,建立良好的医患关系。②化疗前嘱患者休息好,并指导患者读休闲娱乐类书籍、听舒缓的音乐,使患者的情绪放松。③饮食指导,嘱多进食含色氨酸相对较低的食物,如豌豆苗、熟栗子、糯米等,少食茄子、香蕉、核桃等含色氨酸较高的食物(研究表明,食物可影响血中5-HT的含量)。④一旦发生恶心感,诱导患者产生不会发生恶心的意念,同时指导患者深吸气、做吞咽动作,以减轻恶心症状。可适当给予镇静和全身脱敏治疗。
5.3  突发性CINV
原则上增加不同类型的止吐药物,如5-HT3拮抗剂、地塞米松、氯苯那敏、甲氧氯普胺、奥氮平,如果用药后仍控制不理想,则按高致吐风险药物治疗方案给药。
 

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